維生素D調節免疫降低重複植入失敗風險

免疫系統失調是造成重複植入失敗的一部分原因，藉由探討維生素D的免疫調節功能，作為降低重複植入失敗發生的新方法。

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2022-06-25 2022-06-25

作者送子鳥生殖中心

本篇研究為2020年發表於American Journal of Reproductive Immunology期刊中的文獻，探討維生素D的免疫調節特性，可以有效維持母體與胎兒間的免疫環境，達到降低重複植入失敗的發生風險。

研究背景

維生素D是具有多效功能的主要內分泌系統，一般來說，想要補充維生素D可透過陽光與食物補充。根據研究，只要曬太陽15分鐘，即可獲得80～90% 的維生素D；而食物來源補充，則可透過動、植物中所含的營養補充。就生理上而言，維生素D在體內會先透過肝臟，再經由腎臟轉化為具有活性形式的維生素D(圖1)。

(圖1)

而母體與胎兒界面(maternal‐fetal interface)是進行免疫調節的主要領域，母體蛻膜層中的免疫細胞與母體血液循環中的免疫細胞及功能有不同差異。免疫細胞透過細胞浸潤方式到達蛻膜內並執行其免疫功能，其中，白血球至少佔蛻膜基質細胞總數的40％，之中存在的白血球也包括蛻膜自然殺手細胞(uNK)、巨噬細胞、淋巴細胞(CD4, CD8 T)、調節性T細胞(Treg)，和樹突狀細胞(DC)等。

“許多文獻也指出，維生素D缺乏與反覆流產、不孕及子癲前症有關。”

也因為維生素D有助於調節母體與胎兒界面對胎兒所產生的免疫發炎反應，像是藉由調節先天免疫細胞(例如: NK細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞)和適應性免疫細胞(例如: Th1、Treg、B細胞)來達到免疫調控功能，這對於維持正常妊娠也非常重要。(圖2)

(圖2)母胎界面是彼此免疫接觸及調節的主要區域

“作者認為免疫系統失調是造成重複植入失敗的一大部分原因，因此，免疫系統的最佳平衡對於成功懷孕十分重要。”

從作者先前的研究發現，在重複植入失敗的案例中，可以觀察到母體周邊血液自然殺手細胞表現量增加、促進發炎的激素(例如: IFN-γ, TNF-α)釋放增加，以及母體子宮內膜中具有發炎特性巨噬細胞比例上升。本篇研究目的也是去探討在已知維生素D具有調控免疫的功效下，在重複植入失敗案例中對於週邊血和子宮內膜免疫細胞的調節作用及影響。

研究方法設計

收集從2018年1月至2019年3月在生育中心鑑定的154名重複植入失敗案例。
收集在IVF治療或妊娠前黃體中期的血液和子宮內膜檢體樣本。
在補充維生素D前後，檢測血清維生素D的狀態、NK細胞的細胞毒性、Th1細胞因子的產生，以及子宮內膜免疫細胞比例變化。
補充維生素D的劑量及頻率：每天0.5微克，持續服用2個月。

研究結果

將案例區分為維生素D正常、不足和缺乏組別
在154名重複植入失敗的案例中，有49名的維生素D表現正常(≥30 ng/mL，作為VDN組)，有79名的維生素D不足(20至30 ng/mL，作為VDI組)，有26名維生素D缺乏(<20ng/mL，作為VDD組)；三組之間在年齡、體重指數(BMI)、不孕類型、轉移的胚胎數量、胚胎類型、胚胎質量、妊娠度以及先前分娩和流產的數量方面均無顯著差異(P> 0.05)。

分組	維生素D濃度	人數
VDN 維生素D正常組	≥30 ng/mL	49
VDI 維生素D不足組	20~30 ng/mL	79
VDD 維生素D缺乏組	<20ng/mL	26

評估周邊血自然殺手細胞毒性以及促發炎激素釋放比例，在維生素D缺乏(VDD)和不足(VDI)的組別都比維生素D正常(VDN)組別有上升趨勢 (圖3、圖4)。

(圖3)不同的周邊血液自然殺手細胞比例下評估其細胞毒殺能力

(圖4)三個組別周邊血促發炎激素的釋放比例

評估三組子宮內膜免疫細胞比例變化，包括自然殺手細胞、CD68 +巨噬細胞、CD163 + M2巨噬細胞、樹突細胞以及CD8 + T細胞，結果顯示CD68 +巨噬細胞在維生素D缺乏(VDD)和不足(VDI)的組別都比維生素D正常(VDN)組別有上升趨勢 (圖5)。

(圖5)三個組別子宮內膜中免疫細胞的比例變化

孕前補充維生素D的免疫學影響
為了確定維生素D對全身和局部免疫反應的影響，作者將評估維生素D缺乏(VDD)和不足(VDI)的組別補充維生素D前後血液中的維生素D濃度。這些組別會每天服用0.5μg的維生素D(Rocaltrol)，持續補充連續2個月。結果在48位個案中，有39位(81.3％)的維生素D有升高；個案中有21位(43.8％)的維生素D補充後血液中濃度達到了正常(≥30ng / mL)；而27位(56.3％)的維生素D補充後仍然不足或缺乏(<30 ng / mL)。
補充維生素D後，進一步將結果分為補充後維生素D濃度達充足組和不足組兩個組別，在補充後達充足組別中，觀察到周邊血自然殺手細胞的細胞毒性及促發炎激素釋放比補充前有降低趨勢(圖6)。

(圖6)

補充維生素D後，評估子宮內膜免疫細胞比例變化，在補充後達充足組別中，觀察到CD68 +巨噬細胞比補充前有降低趨勢(圖7)。

(圖7)

總結

“適量補充維生素D，或許能作為有效改善重複植入失敗風險的新方向!”

在進行植入前，若能補充維生素D並監測其達到正常水平，能有效抑制原本維生素D不足或缺乏所導致的周邊血NK細胞毒性增加，以及促發炎激素的產生。維生素D濃度若達到正常，對於子宮內膜中促發炎作用的巨噬細胞有抑制增生的效果，藉此達到免疫調節作用，後續也能有效避免植入失敗的發生。

文獻出處

Am J Reprod Immunol. 2020 Jul;84(1):e13243. doi: 10.1111/aji.13243. Epub 2020 May 12.

#學術期刊 #免疫不孕 #試管嬰兒 #重複植入失敗 #反覆流產 #反覆性著床失敗

＊醫療行為需與醫師討論進行，本篇文章僅反映當時治療狀況與建議

反覆性著床失敗(Recurrent implantation failure,簡稱RIF)目前在接受試管療程的族群粗估約佔10%。其定義，導致因素與臨床處置的優先順序目前並未有共識。目前較大部分的臨床醫師認為的定義為3次以上植入失敗，至少使用4~6顆好胚胎，且一份2020年在歐洲對生殖醫學臨床醫師的調查報告，80%認為在進行下次植入前，應該針對其可能原因接受治療，導致RIF的因素可粗分胚胎或母體因素，如下表列：

胚胎因素

母體因素

胚胎品質(染色體異常,透明帶過硬等...)

精蟲因素(如DNA碎片)

先天/後天子宮腔構造異常

子宮內膜容受性異常

輸卵管水腫

免疫因素

易栓塞體質

荷爾蒙/血糖因素

感染

壓力/生活因素

雖然有許多因素能導致著床的失敗，但其中有許多因素的檢查可能因為不同種族盛行率的不同，或改變臨床治療上實用性太低等，考量其經濟效益，並不是每個因素都會經過診斷才治療，反而仰賴醫師臨床經驗直接給予個人化的治療／建議。

胚胎植入的過程，仰賴胚胎與母體之間的協調，其中子宮環境在免疫的部分，初步著床也仰賴發炎與抗發炎之間的協調(並非純抑制發炎)，懷孕過程免疫調節的環節非常複雜，包括荷爾蒙，免疫細胞及其衍生的細胞素都牽涉其中；細胞部分包括自然殺手細胞(NK cell)，T細胞(以調節細胞為主)，樹突狀細胞以及巨噬細胞，也是本篇研究主要針對的細胞成分。其中子宮中的殺手細胞佔所有免疫細胞的70%，因此被認為在懷孕免疫適應過程重要性最大；T細胞雖然不是次多的細胞，但因其分化方向決定是否有足夠的保護作用，並間接影響自然殺手細胞的作用，其地位也不容忽視；因此進階的免疫治療往往朝向調節這兩種細胞的作用方向。
維他命D目前在在懷孕免疫上被認為的作用如下：
a. 可促進巨噬細胞的吞噬作用，並使巨噬細胞朝向M2(抗發炎)的方向分化(但本篇文獻結果顯示M2並未增加，反而是整體巨噬細胞量下降)
b. 降低週邊血液NK cell的細胞毒性(但包括本篇研究，維他命D對子宮內的NK cell作用並不明顯，因此維他命D對子宮NK cell的調節作用目前仍不明)
c. 使T細胞朝向抗發炎的方向發展(上升TH1/TH2與Treg/TH17比例)
d. 減少樹突細胞刺激發炎性質的T細

綜上所述，維他命D被推論可能對懷孕有許多好處，但目前臨床研究上，在試管療程補充維他命D對懷孕率的影響，大多未顯示有明顯的增加，因此療程中如果有免疫的問題，還是應和免疫科醫師討論進一步的治療。然而維他命D的補充因十分方便，且本研究每日補充0.5mcg(相當於20IU)在血清數值就可顯示差異 (市面上補充劑多400IU起跳)，因此還是可以考慮適當補充作為輔助治療。