羊水中存在抗磷脂抗體對懷孕有影響嗎?

關於抗磷脂症候群

抗磷脂症候群(Antiphospholipid syndrome, APS)，又稱為Hughes症候群，是由1983年英國的Graham Hughes教授所提出的，主要是由於體內呈現一個高凝血的情形，而這樣的狀態是因為自體免疫形成的抗磷脂抗體所造成，進而會引起一系列動靜脈栓塞的臨床病變。目前主要分成原發性及次發性，原發性指的是並沒有伴隨其他相關疾病，只有單純的APS；而次發性的患者是指除了有APS之外，還另外伴隨著其他的自體免疫疾病，其中最常見的是紅斑性狼瘡(SLE)。

APS診斷

在臨床上，APS疾病的標準是依照2006年所訂定的Sydney criteria來診斷，其中包括了臨床特徵的表現以及實驗室診斷的數據：

病徵與懷孕影響

在一般發生APS的人當中會發生一些臨床上的病徵，例如神經的病變像是中風、心肺功能的疾病或是血液方面的疾病，甚至造成遠端四肢的壞死等。 但在婦女懷孕方面APS所造成的影響，統稱產科併發症，(圖一)為胎盤、胎盤血管以及滋養層細胞的分布圖，會造成以下的機制發生： (1) 當抗磷脂抗體(Antiphospholipid, aPL)結合蛻膜細胞和絨毛外滋養層細胞，可能會誘導體內的發炎反應，也會進促使血液凝集系統的作用。 (2) 可能造成胎盤血管的血栓形成，如果抗體結合滋養層細胞，會引發抑制滋養層細胞的分化，甚至導致其凋亡。 所以以上這些的反應所帶來的結果即是產生許多懷孕的併發症，包括了不孕症、子癲前症、胎兒影響受限、流產，更嚴重的即為本篇的主角「反覆性流產(recurrent pregnancy loss, RPL)」。

造成 APS的元兇 - Antiphospholipid antibodies (aPL)

本篇主要是著重β2醣蛋白1抗體(IgG/IgM)和抗心磷脂抗體(IgG/IgM)這兩個自體免疫抗體(圖二)。

• β2醣蛋白1抗體：又名脂蛋白原H(Apolipoprotein H)，是一種血清輔因子，一般具有抑制凝血的作用，平常在血液循環中是以環狀的形態存在，但當有系統性發炎時就會形成J狀的氧化態 β2醣蛋白1，之後β2醣蛋白1 抗體便會結合，而引發一連串的作用。
• 心磷脂(Cardiolipin)：是磷脂質(phospholipid)的一種，在活體細胞膜以及粒線體當中所大量存在，而當心磷脂抗體存在時，會結合在細胞膜以及粒線體細胞膜的心磷脂上，進而引發發炎進而促進血液的凝集，嚴重則造成栓塞。

在先前所做的研究當中，已有研究出羊水當中抗心磷脂(aCL) IgG的存在對於抗磷脂症候群具有一定的影響，但是對於另一個主角β2醣蛋白1抗體，並沒有太深入的探討羊水中其所扮演的角色，或是否與APS具有關聯。另外，在滋養層細胞以及胎盤內皮細胞的著床的位置具有潛在抗磷脂的抗原，而這些抗原是否也能夠使羊水中特異性的抗體結合，也尚未釐清。

所以本篇的目的想探討：

在和APS疾病不相關的情況下，抗心磷脂抗體和抗β2醣蛋白1 抗體對於生理以及病理所造成的異常懷孕著床過程當中扮演的潛在角色。將受試者分為控制組與實驗組，進行基本檢測以及抗磷脂抗體及抗β2醣蛋白1檢測來做為實驗的方法。

實驗方法與策略

受試者分組

首先，作者選擇了167在生育年齡的高加索女性，並將其分為四組：

1. 控制組：包括了47個不抽菸、正值懷孕、具有至少兩次足月妊娠，且沒有受到人和流產以及自體免疫疾病的影響
2. 反覆流產組 (RPL)：包括了36個受到反覆流產所苦，但並沒有自體免疫疾病的婦女
3. 抽菸組：包括40個抽菸、正值懷孕、具有至少兩次足月妊娠，且沒有受到人和流產以及自體免疫疾病的影響
4. 甲狀腺免疫問題組：包括了44個不抽菸、正值懷孕、具有至少兩次足月妊娠，沒有受到人和流產，但是受到自體免疫甲狀腺低下疾病所影響的婦女。

受試者基礎檢測

以上所挑選的受試者在懷孕之前都做了一些基礎的檢測，其中包括了產科及婦科的病史檢視、婦科的基礎檢查、陰道超音波、宮腔鏡的檢查有必要時會做子宮內膜的切片、賀爾蒙方面LH、FSH、黃體素、甲狀腺素等皆有做檢測、夫妻雙方的基因核型分析、免疫方面的檢查包括LA、β2醣蛋白1等相關免疫疾病皆有檢測，以及血液相關的檢測包括凝血以及特殊的突變，做這些項目的目的，主要是想要挑選出健康以及非APS的受試者。

抗磷脂抗體及抗β2醣蛋白1檢測

在所有受試者中皆有做羊膜穿刺的檢測，將其穿刺時所剩餘的羊水，取出後做酵素結合免疫吸附分析法 (ELISA)來分析兩個抗體在羊水當中的濃度，能夠辨別抗心磷脂抗體IgM以及IgG，還有抗β2醣蛋白1抗體IgM以及IgG的含量。

實驗結果

首先，作者有評估了所有受試婦女的臨床特徵(表一)，在四個組別當中年齡皆位於36~39歲之間並沒有太大的差異，而BMI也差異不大，位於23~26之間，而所有的受試婦女在血液的抗磷脂症候群檢測當中都是陰性，驗證了皆未受到抗磷脂症候群的影響，而在其他上述所做的基本檢測當中也皆為陰性及正常，因此作者將反覆流產組別定義為尚未釐清原因的反覆流產。

接著作者將兩兩組別在羊水當中的抗磷脂抗體濃度做比較：

1. 控制組與反覆流產組(RPL)的比較 (圖三)：在抗心磷脂抗體IgM以及IgG，還有抗β2醣蛋白1抗體IgG當中兩者是沒有統計上的差異，而唯一可見的是抗β2醣蛋白1抗體IgM在兩個組別當中具有顯著差異。
   
2. 控制組與抽菸組做比較 (圖四)：結果與上個組別相似，在抗心磷脂抗體IgM以及IgG，還有抗β2醣蛋白1抗體IgG當中兩者沒有統計上的差異，而抗β2醣蛋白1抗體IgM在兩個組別當中具有顯著差異
   
3. 控制組與甲狀腺免疫組做比較 (圖五)：抗心磷脂抗體IgM以及IgG，還有抗β2醣蛋白1抗體IgG當中兩者是沒有統計上的差異，而抗β2醣蛋白1抗體IgM在兩個組別當中具有顯著差異。

作者提到本篇所發現的抗β2醣蛋白1抗體IgM的濃度差異，並不一定存在者病理上的意義，在未來的研究勢必需要更深入探討並了解其中相關的機制；另外，作者也認為這次所得到的結果，是由於較低的受試者數量所得到的結果，下一步作者必須利用更大的檢體數目以及隨機檢測來增加可信度。

總結

在抗磷脂抗體當中，特別是抗β2醣蛋白1抗體IgM，在和APS不相關的情況底下對於生理性懷孕以及特異的產科併發症當中，扮演著特定的角色，而且抗β2醣蛋白1抗體IgM可能在未來可做為判斷異常著床過程的潛在指標。

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參考資料 1.Nature Reviews Disease Primers volume 4, Article number: 17103 (2018)
2.Nature Review Rheumatology 2018;7:433-440
3. J Intern Med 2020 Apr;287(4):349-372.
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