粒線體置換為人工輔助生殖帶來新希望

粒線體對於人體相當重要,但若是女性為粒線體基因缺陷所苦,是否有什麼方法能夠帶給想生下健康基因寶寶的媽媽們一絲的希望呢?
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2023-01-05 2023-01-05
作者 Willie

小小粒線體功用可不小

粒線體的生理功能

粒線體 (mitochondria),是人體細胞中極為重要的一個胞器,原因非常的簡單,因為人體器官及組織運作必須要有足夠的能量參與,此能量為腺苷三磷酸 (adenosine triphosphate, ATP),主要是由體內的醣類、脂肪酸及胺基酸所轉變而成的 (圖一),細胞內大部分的 ATP (約 90%) 皆是由粒線體所產生,所以有著人體的「細胞能量工廠、細胞發電站」的比喻。而粒線體除了有供能的功用之外,還有許多重要的功能,像是參與細胞分化、細胞間訊號傳遞或細胞凋亡等,並且能夠調控細胞生長及週期的能力,由此可見它在體內是非常不可或缺的!

(圖一)

粒線體基因

粒線體本身功能強大絕對不是沒有原因的,因為這個小小的胞器擁有著自己的環狀 DNA (mtDNA)及基因組,與一般人體個體細胞核中遺傳訊息 (細胞核DNA, nuclear DNA) 不一樣,mtDNA 僅有 16,569 個鹼基對,37 個基因,且型態上 nuclear DNA 為線型而 mtDNA 為環狀,而且 mtDNA 能自我複製、轉錄及轉譯,並在其消耗氧氣產生能量的期間,會產生大量的氧自由基,因此會使 mtDNA 遠比 nuclear DNA 遭受更大的氧化壓力傷害而產生更高機率的突變型 mtDNA,而這樣的突變往往可能造成能量較密集的組織如大腦、心臟等部位的功能損害,嚴重的疾病包括: (1)由於mtDNA發生大片段的單一基因缺失,所造成色素性視網膜病變的 Kearns-Sayre 氏症候群、(2)由於mtDNA點突變,所造成漸進式神經退化疾病的萊氏症候群 (Leigh's syndrome) 等。所以粒線體的病變是不容忽視的。

年齡是粒線體殺手

有研究顯示,粒線體本身的型態以及功能會隨著年齡有所改變,如下(圖二)所示,可能的影響包括:
(A)增加氧化壓力造成的傷害。
(B)會有額外的醣代謝或能量轉移。
(C)會減少從粒線體到細胞和的逆向訊號傳遞。
(D)增加mtDNA的突變機率及基因刪減的機率。
(E)粒線體本身動態學的改變。
(F)核中的粒線體本身的生物基因表現減少。

(圖二)

粒線體相關人工生殖

從生殖的角度來探討粒線體,一般來說粒線體的遺傳皆是屬於母系遺傳,原因主要是人類卵子的粒線體有數十萬個,而精子只有數百個,所以在受精時,精子與卵子結合為受精卵,此時精子的頭部區域會進入卵子,而精子的粒線體位於精子的中段部位,並無法進入卵子當中,儘管有部分父系 mtDNA 進入,會立即被標記並且快速的被蛋白質水解,所以若母親的 mtDNA 具有致病的突變,此突變極有可能會遺傳致後代子女。

粒線體置換  健康基因的希望

粒線體置換療法 (mitochondrial replacement therapy, MRT) 為一種輔助生殖技術,在 2015 年時,在英國獲得批准,英國也成為世界上首個明確合法化此技術的國家。目前批准使用的 MRT 有兩種(圖三),第一種為母體紡錘體轉移 (maternal spindle transfer),將來自母親卵子的紡錘體置於移除紡錘體的捐贈者卵子中,然後再進行受精;第二種為原核轉移 (pronuclear transfer),首先將母親卵子及受贈者卵子皆受精,在形成 2PN 後將細胞核轉移至去核的受贈卵子胚胎當中。

(圖三)

在新加坡正在研發使用這種較新的方式稱為極體轉移 (polar body transfer, PBT) (圖四),將卵細胞中在分裂形成的極體轉移至捐贈者的卵子中,此方法較為可行的原因是,極體具有與卵細胞相同的細胞核遺傳物質,但只含極少量的粒線體,使得這個方法更安全且容易達成。

(圖四)

儘管 mtDNA 相對於 nuclear DNA 只佔有人體基因的一小部分,且利用粒線體置換療法並沒有改變任何細胞核的基因,一般來說並不會影響後代的表現特徵,但是在置換的過程中後代除了有父母的基因外更攜帶著捐贈者的 mtDNA,這可能在會讓部分學者憂慮是否會帶來影響,然而,對於有粒線體基因缺陷的婦女來說,在目前沒有更佳的醫學解決辦法下,或許在未來粒線體置換療法是能夠生下健康基因寶寶的希望!

參考資料

1. Aging: The Mitochondrial Connection J Clin Exp Pathol S4: 003
2. Chial, H. & Craig, J. (2008) mtDNA and mitochondrial diseases. Nature Education 1(1):217.
3. Alternative Technologies to Germline Gene Editing, Catherine Racowsky, PhD, HCLD

*醫療行為需與醫師討論進行,本篇文章僅反映當時治療狀況與建議

評論

送子鳥生殖中心
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  1. 粒線體一直是細胞內重要的胞器,除了可以調控細胞凋亡、ROS 產生、調控離子通道外,更重要的是細胞內重要的能量提供者,在一些能量密集的組織器官中扮演重要的角色,若粒線體發生突變將造成該組織器官損害。此外粒線體 DNA 為母系遺傳,若母親的粒線體 DNA 具有致病的相關突變,此突變將很高的機率遺傳給子女。
  2. 此外粒線體對於胚胎發育的過程也扮演重要的角色,提供能量供胚胎發育所需,關於粒線體對於胚胎發育的影響,近期也有許多國際期刊在探討,也有許多生殖中心將胚胎內的粒線體含量作為挑選胚胎植入的準則,雖說目前的結論還有許多不同的看法,但足以看出粒線體的重要性。
  3. 而對於帶有粒線體基因缺陷的婦女而言,是否能夠生下健康基因的寶寶,目前仍是一大難題,粒線體置換療法 (mitochondrial replacement therapy, MRT) 是目前較可行的方法,但這樣的「三親嬰兒」,因其會生下帶有第三者的粒線體 DNA 而稱呼其名,在醫學倫理上仍有許多爭議,僅在英國及新加坡等少數國家的法律允許此療法,目前在技術上可行,但法律及醫學倫理上的共識仍有待各界的努力。