懷孕過程中的相關併發症
整個懷孕的過程大致可分為三個階段，從胚胎最初的著床 (Implantation)、以及著床後開始發育的第一孕期 (1st trimester)、到最後分娩 (Parturition)生下寶寶，其實每一個階段都很容易受到懷孕相關併發症的影響，而在這之中又以著床和第一孕期為最脆弱及最關鍵的時機點，許多相關併發症的發生以及胎兒的流產大多都可以追溯源頭至這兩個階段。
在著床階段，囊胚從透明帶孵化出來後，會藉由外層的滋養層細胞 (Trophoblast cells)初步附著至子宮，在初步附著之後滋養層細胞會開始分化為細胞滋養層細胞 (Cytotrophoblasts)和融合滋養層細胞 (Syncytiotrophoblasts)，並且進一步侵入到子宮內膜，在著床這個階段，不管是自然受孕或是人工生殖，都具有很高的失敗率，可能的原因為基因方面的異常、胚胎孵化失敗、內膜有問題(包括構造、功能和接受性)、還有免疫功能失調，異常的血液凝結等等因素。
第一孕期對於胎盤發育是極為重要的一個階段，因此若是第一孕期出現問題，就很可能造成懷孕相關的併發症產生，在胎盤發育的過程中有兩個關鍵點，分別是絨毛以及絨毛外滋養層細胞的形成，首先是在絨毛 (Villus)的發育方面，絨毛膜是母親與胎兒之間氣體和養分交換的地方，絨毛會浸潤在母親的血液當中，而母親血液中的氧氣、養分等等會直接進入到絨毛的內部，另外，絨毛的外層覆蓋有一層融合滋養層細胞 (SYN)，這層細胞的功能同樣至關重要，再來是絨毛外滋養層細胞 (EVT)的形成，這些絨毛外滋養層細胞會深入至蛻膜層和子宮肌層，並且浸潤在子宮的血管與腺體之中，引導養分運送至胎兒，另外這些絨毛外滋養層細胞還能夠協助重新塑造母親血管 (Spiral artery)周遭的平滑肌與彈性纖維，最終會將血管的內皮細胞替換掉，大約在第一孕期的後期，這樣的交換空間與功能就會發展完善。
因此若是絨毛發育異常或母親的血管重新塑造不足，就有可能導致子癲前症、胎兒成長受限、重複流產等等併發症，但若是侵入得太過深入，則可能反過來對母親造成貧血、產前或產後出血。
免疫系統在懷孕及胎兒發育中扮演的角色
在懷孕及胎兒發育的過程中，免疫系統最主要的功能就是保護母親與胎兒對抗外來的病原體，並且在這樣保護的過程中，必須要避免對胎兒造成免疫相關的傷害，另外免疫反應也能夠影響組織的重塑和調控細胞的反應，當免疫系統異常時就可能導致相關的併發症和胎兒先天異常發生，免疫系統主要可以透過以下機制達到保護的效果：
- 胎盤 Placenta (物理性屏障)
- 干擾素 Interferon (IFN，分為Type I ~ Type III)
- 細胞激素 Cytokines (IL-1β, 6, 8, 15, 17, and LIF, TNF-α)
- 白血球 Leukocytes (NK cells, macrophages, mast cells, dendritic cells, T cells)
免疫系統在懷孕時對抗病原體的機制
在胎盤方面有一層屏障，這層屏障是由前面提到的融合滋養層細胞 (SYN)所形成，它不會表現能夠被病毒辨識的接受器 (Receptors)，因此能夠有效抵抗病毒的感染，同時它具有緻密的細胞骨架網能夠將細菌直接阻擋在外，也能透過分泌Exosomes和Type III IFN進而在自身以及周圍的細胞之間建立對抗病毒的防線。
除了從胎盤侵入，大多數的病原體其實是從陰道逆行至子宮後，經由滋養層細胞與絨毛造成感染，在蛻膜層中有Memory T cells，對於侵入的病原體具有特異性，而NK cells主要負責清除被感染的細胞，也有研究發現蛻膜層的CD8 T cells在被活化後會進行增生並釋放毒殺酵素，啟動對抗病原體的機制。
另外母親本身也能透過胎盤將自身的免疫反應傳遞給胎兒，提供額外的保護，這主要發生在第二孕期 (2nd trimester)開始時，母親的抗體 (IgG)可以與融合滋養層細胞上的Fc Receptors結合，進而被轉移給胎兒，但是這樣的機制在大多數的細胞激素 (Cytokines)中並未被發現，只有在母親受到HIV或B肝病毒的長期感染下，臍帶血中的細胞激素濃度才會出現顯著升高。
免疫系統協助正常懷孕的作用
著床的這個過程本身即會引起發炎反應，促使IL-1、IL-6、LIF等促發炎細胞激素 (Proinflammatory cytokines)的產生，而在這個過程中有許多的免疫細胞會參與，像是：
- 巨噬細胞 (Macrophages)，能夠協助維持黃體，也可以促進滋養層細胞的存活與分化，而滋養層細胞也會反過來去調控Macrophages的趨化 (Migration)和細胞激素的製造
- 樹突細胞 (Dendritic cells，DCs)，會分泌TGFβ和sFlt1刺激血管的生成，還能夠促進蛻膜細胞的增生。
- 自然殺手細胞 (Natural killer cells，NK cells)，對於血管的重新塑造是不可或缺的，並且可以控制滋養層細胞對子宮內膜的侵入，也會分泌血管生成與促進胎兒生長的因子。
- 肥大細胞 (Mast cells)，同樣對於正常的血管重新塑造具有一定影響，而且可以協助胚胎著床至正確的位置。
在胚胎著床完成之後，免疫系統會開始出現變化，像是：
- 蛻膜基質細胞 (Decidual stromal cells，DSCs)會去除CXCL9與CXCL10的分泌，抑制Cytotoxic T cells的聚集，另外也會分泌IL-15去促使NK cells與Macrophages轉變為蛻膜型態，減少細胞毒殺能力。
- 蛻膜層的樹突細胞會因為無法對於CCL21產生反應，因而被限制無法前往淋巴結 (Lymph node，LN)進行抗原呈現的功能。
- 調節T細胞 (Regulatrory T cells，Treg cells)則是主要負責減少對於胎兒抗原有特異性的CD4和CD8 T cells進行增生，避免造成胎兒流產。
自體免疫和肥胖與懷孕相關併發症的關聯
自體免疫疾病對於懷孕具有高度影響是已知的，在這些自體免疫疾病當中，以紅斑性狼瘡 (Systemic lupus erythematosus，SLE)和抗磷脂症候群 (Antiphospholipid syndrome，APS)最為常見。
首先，紅斑性狼瘡主要以全身性的發炎為特徵，通常影響皮膚與腎臟，患有紅斑性狼瘡的女性在懷孕時發生子癲前症、早產、胎兒生長受限、甚至是流產都具有較高的風險，即使在胎兒出生之後，小孩也較容易患有神經發育疾病和先天心臟缺陷，Type I IFN在紅斑性狼瘡患者中通常都會明顯增加，研究發現較高的Type I IFN與子癲前症的發生具有相關性，可能是透過破壞胎盤中血管重塑機制導致滋養層細胞侵入過淺而造成的。
抗磷脂症候群的特徵主要是體內存在一種或多種的抗磷脂抗體 (Anti-phospholipid antibodies)，常見的種類有Anti-cardiolipin、β2-glycoprotein和lupus anticoagulant (LA)，並且伴隨血栓形成與重複性流產，患有抗磷脂症候群同樣在懷孕時具有較高的風險會發生子癲前症、胎兒生長受限、以及死胎，其實很多紅斑性狼瘡的患者體內也都具有抗磷脂抗體，主要可以透過抗體或是補體介導的機制造成併發症。
在抗體機制方面，能夠直接透過減少滋養層細胞的增生、融合、賀爾蒙分泌進而影響滋養層細胞的功能，而當自體抗體與β2-glycoprotein結合後，會進一步誘導滋養層細胞的發炎細胞激素製造和細胞死亡，而在補體機制方面，補體因子在血清中的增加和蛻膜層中的堆積同樣會對懷孕造成負面影響，可能會造成胎兒生長受限甚至是死亡，而研究發現嗜中性球和TNF-α在這樣的負面結果中佔有部份的原因。
其他的自體免疫疾病，像是類風濕性關節炎 (Rheumatoid arthritis)可能會造成胎兒出生體重較輕，全身性硬化症 (Systemic sclerosis)則具有較高的早產與胎兒生長受限風險，乾燥症 (Sjogren's disease)則與流產、早產和胎兒出生體重較輕相關。
最後，其實肥胖同樣會引起低度的發炎，進一步則會造成胰島素抗性和糖尿病，肥胖的女性在懷孕時同樣具有較高的風險會發生子癲前症、流產、早產、胎兒死亡和萎縮，而肥胖的女性產下的新生兒也較容易出現巨嬰、神經和精神方面的疾病、先天心臟缺陷和氣喘等等症狀，在免疫方面則發現促發炎細胞激素的表現增加，並且子宮內自然殺手細胞的數量及基因表現都會受到影響，進而導致早期懷孕時血管重塑受到延遲，另外也有研究發現在臍帶血中一些發炎的指標與激素同樣會提高。
總結自體免疫與懷孕
成功的懷孕以及健康的胎兒是需要免疫反應進行一連串緊密的協同合作，在這之中細胞激素和IFN扮演了關鍵的因素，藉由調控細胞功能、趨化、細胞和細胞之間的溝通、增生還有基因表現進而呈現出適當免疫反應，而一旦免疫系統功能失調就可能會造成懷孕相關的併發症以及胎兒缺陷，透過理解免疫機制讓我們能夠更加深入的去思考如何治療相關併發症並避免這些負面狀況的發生。
【延伸閱讀】
前浪花兄弟Darren 三代試管普拉斯一次好孕
圖文- 如何收服免疫大軍？
自體免疫檢查項目
參考文章:
1. Laura J. Yockey, Akiko Iwasaki. Interferons and Proinflammatory Cytokines in Pregnancy and Fetal Development. Immunity. 2018 Sep 18;49(3):397-412.
2. Triggianese P, Perricone C, Chimenti MS, De Carolis C, Perricone R. Innate Immune System at the Maternal-Fetal Interface: Mechanisms of Disease and Targets of Therapy in Pregnancy Syndromes. Am J Reprod Immunol. 2016
